Дворец начали строить в 1741 году по указу императрицы Елизаветы, только что вошедшей на престол в результате переворота. Проект разработал один из первых архитекторов новой столицы Михаил Земцов. Завершал строительство в стиле высокого барокко уже Б. Растрелли. В то время Фонтанка служила окраиной города, а Невский проспект был ещё просекой. Таким образом, дворец украсил въезд в город, а название своё он получил от Аничкова моста. От Фонтанки к дворцу был прорыт специальный канал, завершавшийся у входа небольшой гаванью, поэтому к Невскому проспекту он стоит боком. Это старейшее из сохранившихся зданий на Невском проспекте.
После революции недолго здесь просуществовал музей города, в 1925 году он был закрыт.
В 1937 году бывший императорский дворец был передан детям города, 12 февраля в нём был открыт ленинградский Дворец пионеров (идею его создания предложил С. Киров). 228 заводов, фабрик, институтов участвовали в его оформлении и оборудовании.
Во время блокады здесь работала библиотека. Зимой 1941-1942 годов в главном корпусе размещался гражданский госпиталь. Весной 1942 года госпиталь был переведён из Дворца, и в мае Дворец пионеров был вновь открыт для блокадных детей. В 1942 году здесь состоялся выпускной бал для школьников, закончивших 10 класс.
В 1990 году дворец был преобразован в Городской Дворец творчества юных - Государственное образовательное учреждение.