Госпитали были основаны в 1715 году. В этом же году была начата постройка деревянных зданий для них, а в 1719 году архитектору Доменико Трезини было указано перестроить здания в камне. Постройки были распланированы и возведены Трезини к началу 1730-х годов. Выходящее на набережную реки Невы здание стало одной из крупнейших построек петровского Петербурга: его общая длина составила около 300 метров. Существующий облик Госпитальные корпуса получили в 1860-е годы, когда они были перестроены военным инженером Г.С. Войницким.
За свою историю здание неоднократно перестраивалось. В начале 19 века оно было перестроено архитектором Андреем Никифоровичем Воронихиным. А при перестройке, осуществлённой в 1863–1874 годах Генрихом Станиславовичем Войницким (1832–1915), центральный корпус и боковые корпуса стали трехэтажными, а фасад всего здания получил существующий лаконичный и сдержанный декор.
Не смотря на все поздние изменения в выходящем на берег Невы протяжённом и невысоком здании Госпитальных корпусов по-прежнему ощущается архитектурная композиция заданная Доменико Андреа Трезини.